近日，新一代雄激素受体（AR）抑制剂阿帕他胺获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。
2020年8月14日，强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣布，旗下新一代AR抑制剂安森珂（阿帕他胺片）新适应证获NMPA批准，用于mHSPC成年患者的治疗。
这是阿帕他胺继获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）之后第二个获批的适应证。如今，新适应证的获批有望填补国内晚期前列腺癌患者亟待满足的医疗需求，给予广大mHSPC患者更丰富的治疗选择。阿帕他胺当前以2大适应证布局，实践前列腺癌中尽早治疗“Treat earlier”的治疗理念。a2w帝国网站管理系统
2019年，TITAN研究结果发布（图1），开启了mHSPC治疗的新篇章。
TITAN研究是一项探讨阿帕他胺对于mHSPC治疗作用的国际多中心III期研究。研究于2015年12月~2017年7月间入组了1052名mHSPC患者（包含94名中国患者），1:1随机分为阿帕他胺（240mg QD）+雄激素剥夺治疗（ADT）治疗组及安慰剂+ADT对照组。研究主要终点为总生存（OS）及影像学无进展生存（rPFS）。
TITAN研究的结果证实阿帕他胺实现了“All-comer”、“Authentic OS/rPFS advantage”、“Advanced ability of PSA control”、“AR advantage”和“Abundant subsequent choices”的5大突破，具有重要的临床意义。a2w帝国网站管理系统
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1 All-comer：阿帕他胺方案对“所有类型”mHSPC获益
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TITAN研究有一大特色就是入组患者纳入了“所有”mHSPC人群，包括局限性前列腺癌复发转移患者、既往接受过全身/局部治疗（如接受≤6个月ADT治疗、放疗、根治性手术、多西他赛化疗）的mHSPC患者、CHAARTED研究入组人群（高瘤负荷/低瘤负荷患者）以及LATITUDE研究入组人群（高危/低危mHSPC患者）等，十分全面。
同时，TITAN研究入组患者也包含了mHSPC所有分子亚型，如基因组分类（GC）≥0.6、GC＜0.6、Luminal A、Luminal B、Basal以及AR活性高/低等亚型患者。因此，TITAN研究被视为首个针对“所有类型”mHSPC的临床研究，并且在“所有类型”mHSPC中均有获益，其结果具备相当高的实用价值。
TITAN研究入组条件也符合中国真实世界mHSPC临床诊疗现状。真实世界中，mHSPC患者接受过阿比特龙、联合雄激素阻断（CAB）、化疗、局部治疗、ADT等等治疗，而TITAN入组条件符合真实世界mHSPC临床诊疗过程中多种复杂来源情况。
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2 Authentic OS/rPFS advantage：阿帕他胺方案显著改善OS和rPFS
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TITAN研究达到了主要终点：阿帕他胺可以显著改善患者的rPFS和OS（图2）。
如图，相比对照组，治疗组影像学进展或死亡风险降低52%（HR=0.48; 95%CI 0.39-0.60; P<0.0001），亚组分析显示治疗组在不同分层条件下均有获益，在骨转移及低瘤负荷组获益更多；相比对照组，治疗组死亡风险降低33%（HR=0.67; 95%CI 0.51-0.89; P=0.0053），OS仍在持续随访中，已得到统计学差异。在骨转移亚组中的获益更为显著，相比对照组，阿帕他胺降低了骨转移患者53%的死亡风险。
研究显示，阿帕他胺可显著延长高危/低危mHSPC患者的rPFS。对比24个月的患者生存率，高危组：阿帕他胺76% vs 安慰剂63%；低危组：阿帕他胺90% vs 安慰剂85%（图3）。
TITAN研究的次要终点及探索性终点获益结果（表1）提示阿帕他胺安全性较好，对比安慰剂，并未显著增加不良事件。
表1 TITAN研究次要终点及探索性终点a2w帝国网站管理系统
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3 Advanced ability of PSA control：阿帕他胺方案快速、深度、持久降低PSA
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对PSA变化情况分析显示：阿帕他胺显著降低了74%的PSA进展风险(HR 0.26, 95%CI 0.21-0.32)，68.4%的患者PSA可以达到不可测的水平（PSA＜0.2ng/ml)，而对照组仅为28.7%。阿帕他胺能快速、深度降低PSA水平，阿帕他胺组达到PSA最低值的中位时间为5.6个月，达到中位PSA50、PSA90以及PSA≤0.2ng/mL的时间均在3个月以内（分别为1.0个月、1.9个月和1.9个月）。
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4 AR advantage：阿帕他胺方案不增加AR变异风险
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通过循环肿瘤DNA（ctDNA）方法，分别对阿帕他胺组及安慰剂组，在研究基线及EOT（第一次达到rPFS或停止治疗）进行AR变异情况分析（包含：AR突变、AR扩增、AR剪切变异等）。结果显示截至到第一次达到rPFS或停止治疗，相较安慰剂组（单纯ADT），阿帕他胺组显示更低的AR变异率。
表2 TITAN研究中阿帕他胺组与对照组的AR变异事件发生率a2w帝国网站管理系统
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5 Abundant subsequent choices：阿帕他胺方案之后具有更多序贯治疗选择
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TITAN研究的PFS2是指从患者随机分组-阿帕他胺/安慰剂（rPFS）-进展后治疗-再次进展或死亡的整体时间。PFS2可以反映从入组到疾病再次进展的时间，包含研究用药的治疗阶段以及进展后的治疗阶段，可以体现研究用药对后续治疗的影响，完整反映研究药物对患者治疗全程的获益。
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TITAN研究的分析结果显示，与安慰剂相比，无论后续选择何种序贯治疗方案，阿帕他胺能够降低34%的PFS2风险（HR 0.66; 95%CI 0.50-0.87; p=0.0026）（图5）；对于后续序贯新型内分泌治疗或化疗的患者，阿帕他胺治疗可分别降低32%和37%的疾病第二次进展的风险：APA序贯新型内分泌治疗(HR 0.68; 95%CI 0.48-0.97; p=0.0326)；APA序贯化疗（HR 0.63; 95%CI 0.46-0.88; p=0.0062）（图6）。
图5 APA+ADT与安慰剂+ADT的PFS2结果对比
图6 APA序贯内分泌治疗（左）和APA序贯化疗（右）的PFS2结果
对PFS2数据的分析结果显示，治疗后进展的mHSPC患者，无论接受的是其他新型内分泌治疗药物（如阿比特龙）或是紫杉类化疗药物，阿帕他胺组的PFS2都显著优于安慰剂组。PFS2结果我们带来启示：对于阿帕他胺早期应用的序贯治疗选择，阿帕他胺治疗进展后的mHSPC患者的后续治疗可选择新型内分泌治疗或紫杉烷类化疗。
除了疗效与安全性确切，阿帕他胺治疗还可最大程度保留患者生活质量。阿帕他胺组与安慰剂组患者生存质量无显著差异，阿帕他胺治疗未增加患者生活质量下降风险（图6）。
综合各项结果，可以认为阿帕他胺+ADT治疗对于mHSPC患者显示出了令人满意的疗效和安全性，是一种理想的治疗选择。
前列腺癌常被称为“沉默的杀手”，早期不易被发现。我国大部分前列腺癌患者确诊时已经处于晚期，其中54%就诊时已发生骨转移。国内新诊断的转移性前列腺癌患者大多处于mHSPC阶段，即癌细胞已经扩散至身体其他部位，但对去势治疗依然有应答的前列腺癌。mHSPC患者不仅面临更高的死亡风险，治疗预后和生活质量也不容乐观，亟需更有效的药物治疗。
TITAN研究可以说再次改写了mHSPC的治疗格局，mHSPC患者又拥有了对抗疾病的另一大有力武器。阿帕他胺+ADT治疗能够显著延长mHSPC患者的OS，降低33%的死亡风险，并将影像学进展或死亡风险降低52%，安全性良好，这些结果令人振奋。
基于TITAN研究显示的确切疗效和安全性，欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、美国泌尿外科学会（AUA）指南和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将新型抗雄药物阿帕他胺联合ADT治疗作为mHSPC的建议治疗方案之一。随着这些国际指南的更新，mHSPC的临床治疗向着新型内分泌治疗时代向前跨越了一大步。
